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Proteinkinasen: Einführung

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Gerard Manning, Sugen, Inc., South San Francisco, CA, USA

Die humanen Proteinkinasen

Proteinkinasen sind wichtige Regulatoren der Zellfunktion, die eine der größten und funktionell unterschiedlichsten Genfamilien bilden. Durch Hinzufügen von Phosphatgruppen an Substratproteine steuern sie die Aktivität, Lokalisierung und Gesamtfunktion vieler Proteine. Sie sorgen für die Steuerung der Aktivität nahezu aller zellulären Prozesse. Kinasen sind besonders stark an der Signaltransduktion und der Koordination komplexer Funktionen wie dem Zellzyklus beteiligt. Die Vielfalt der von den Kinasen vermittelten essentiellen Funktionen zeigt sich in der Konservierung von ungefähr 50 Kinasefamilien zwischen den Kinom von Hefen, Wirbellosen und Säugetieren. Von den 518 humanen Proteinkinasen zählen 478 zu einer einzigen Superfamilie, deren katalytischen Domänen hinsichtlich der Sequenz verwandt sind. Sie können in Gruppen, Familien und Subfamilien zunehmender Sequenz-Ähnlichkeit und biochemischer Funktion gruppiert werden. Die Kinase-Dendrogramme (oben) zeigen die Ähnlichkeit der Sequenz zwischen diesen katalytischen Domänen: Der Abstand zwischen den Ästen zweier Kinasen steht für den Anteil der Divergenz zwischen den Sequenzen. Sieben Hauptgruppen sind gekennzeichnet und haben bestimmte Farben. Zum Beispiel bilden die Tyrosinkinasen eine gesonderte Gruppe, deren Mitglieder Proteine an Tyrosinresten phosphorylieren, während Enzyme in allen anderen Gruppen primär Serin- und Threoninreste phosphorylieren. Die im Baumdiagramm dargestellten Beziehungen können in manchen Fällen verwendet werden, um Proteinsubstrate und biologische Funktion für viele der über 100 hier dargestellten, nicht charakterisierten Kinasen vorherzusagen. Weitere 40 „atypische“ Kinasen weisen keine, den typischen Kinasen ähnliche Sequenz auf. Man geht jedoch davon aus, dass sie eine enzymatische Aktivität besitzen, und manche sollen möglicherweise eine den typischen Kinasen ähnliche strukturelle Faltung aufweisen.

Mappingverfahren

Das Hauptdendrogramm (oben rechts) zeigt die Ähnlichkeit der Sequenz zwischen den Domänen der Proteinkinasen, abgeleitet von veröffentlichten Sequenzen und Methoden der Genvorhersage, die in Manning et al. beschrieben sind (Science, 298, 1912-1934). Die Domänen wurden durch Profilanalyse gemäß dem Hidden-Markov-Modell und multiplen Sequenzalignment definiert. Das initiale Verästelungsmuster wurde aus einem Neighbour-Joining-Baum erstellt, der von einem ClustalW-Protein-Sequenzalignment der Domänen abgeleitet wurde. Dieser wurde umfassend modifiziert unter Bezugnahme auf andere Alignment- und Baumerstellungsmethoden (Hmmalign- und Parsimonie-Baum) sowie umfassendes, paarweises Sequenzalignment von Kinasedomänen. Das gebogene Layout wurde manuell erstellt. Viele Astlängen sind semiquantitativ, aber das Verästelungsmuster ist informativer als jede einzelne automatisierte Methode. Die detaillierteren Bäume auf den nachfolgenden Seiten wurden automatisch durch ClustalW-Alignment von Proteinsequenzen in voller Länge mit anschließender Neighbour-Joining-Baumerstellung generiert. Nicht publizierte Kinasen werden, wo möglich, gemäß der Nomenklatur der Familie bezeichnet. Manche divergente Kinasen behalten eine numerische SgK (SuGen-Kinase)- Zugangsnummer. Die sekundären Domänen von Kinasen mit dualen Domänen werden mit einem „~b“-Suffix bezeichnet.

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