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Signaltransduktion Seneszenz

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hervorgehobener Knoten

Beschreibung des Signalwegs:

Die zelluläre Seneszenz ist eine adaptive Antwort, die durch viele verschiedene physiologische und pathologische Stressoren ausgelöst wird und zu einem Zustand des permanenten Zellzyklus-Arrests führt. Die Seneszenz bietet einen Abwehrmechanismus, durch den die Gewebehomöostase aufrechterhalten und die Tumorbildung eingeschränkt wird. Dies geschieht, indem durch Sequestrierung und Beseitigung geschädigter Zellen eine Umgestaltung des Gewebes ermöglicht wird. Die Anhäufung von andauernd verbleibenden seneszenten Zellen wurde jedoch verdächtigt eine der Hauptursachen von altersbedingten und entzündlichen Erkrankungen zu sein. Vor über fünf Jahrzehnten berichteten Leonard Hayflick und Paul Moorhead die bahnbrechende Entdeckung, dass menschliche Zellen eine replikative Seneszenz aufweisen – eine in vitro begrenzte Proliferationskapazität, die durch die fortschreitende Verkürzung der Telomerregionen am Ende von Chromosomen verursacht wird. Letztere löst eine DNA-Schadensantwort (DDR, DNA Damage Response) aus und führt zum Zellzyklus-Arrest. Ebenso kann die zelluläre Seneszenz auch als Reaktion auf DNA-Schäden infolge von Bestrahlung oder Chemotherapeutika auftreten, sowie als Reaktion auf den Verlust von Tumorsuppressoren, erhöhte Konzentrationen an reaktiven Sauerstoffspezies und mitochondriale Fehlfunktionen. Durch diese Stimuli ausgelöste Signale werden über etliche intrazelluläre Signalwege übertragen – einschließlich der DDR-Komponenten ATR, ATM und p53 – die in der Aktivierung der cyclinabhängigen Kinaseinhibitoren (CDKIs, Cyclin Dependent Kinase Inhibitors) p16, p21 und p27 zusammenlaufen. Dies führt zu einer Hyperphosphorylierung des Retinoblastom-Proteins (Rb) und letztendlich zu einem Austritt aus dem Zellzyklus.

Obwohl seneszente Zellen nicht mehr länger proliferieren, bleiben sie dennoch stoffwechselaktiv und zeigen charakteristische morphologische und physiologische Veränderungen, die mit diesem Stadium zusammenhängen. Seneszente Zellen weisen in vitro eine vergrößerte und abgeflachte Form auf sowie eine gestörte Integrität der Kernhülle, die auf die verminderte Expression von Lamin B1 zurückzuführen ist. Die Anhäufung von β-Galaktosidase als Folge einer veränderten lysosomalen Aktivität stellt ein Hauptmerkmal der zellulären Seneszenz dar. Ein häufig zu beobachtender Biomarker von Zellen, die eine Onkogen-induzierte Seneszenz aufweisen, ist die Umorganisation von Chromatin, insbesondere die Bildung von Seneszenz-assoziierten Heterochromatin-Foci (SAHF). Diese kann durch eine Immunreaktivität gegen macroH2A, H3K9Me2/3 (Histone H3 di-oder-tri-methyliert an Lysin 9) und Heterochromatin-Protein 1 (HP1) nachgewiesen werden. Auch Indikatoren von DNA-Schaden, darunter die Phosphorylierung des Ser-139-Restes der Histonvariante H2AX (wodurch γH2AX entsteht), können in Kombination mit zusätzlichen Biomarkern untersucht werden, um die Seneszenz zu bestimmen.

Oftmals weisen senseszente Zellen dramatische Veränderungen in ihrem Sekretom auf. Dieses Phänomen ist als Seneszenz-assoziierter sekretorischer Phänotyp (SASP) bekannt. Der SASP bringt die Hochregulierung und Freisetzung vieler pro-inflammatorischer Zytokine (z. B. IL-6/IL-1β), Proteasen (MMP3) und Wachstumsfaktoren mit sich, die eine Reihe von autokrinen/parakrinen Wirkungen auf die umliegende Gewebe-Mikroumgebung ausüben. Über den SASP wurde berichtet, dass er sowohl vorteilhafte Auswirkungen als auch nachteilige Konsequenzen mit sich bringt, je nach zellulärem Kontext. Der SASP kann zum Beispiel Immunzellen rekrutieren, um über die Beseitigung geschädigter Zellen die Gewebereparatur einzuleiten. Er wurde jedoch auch mit der Angiogenese und dem Umbau der extrazellulären Matrix (ECM, Extracellular Matrix) in Verbindung gebracht, die die Weiterentwicklung von Tumorzellen fördern.

Erforschung der Mechanismen, die der zellulären Seneszenz zugrunde liegen, und deren Rolle in menschlichen Erkrankungen, hat weitreichende therapeutische Bedeutung für altersbedingte Krankheiten, für die Förderung des Gewebeumbaus und der -regeneration und für die Behandlung von Krebs.

Ausgewählte Übersichtsarbeiten:

Erstellt im September 2019

Acetylase
Metabolisches Enzym
Adapter
Methyltransferase oder G-Protein
Regulator der Apoptose / Autophagie
Phosphatase
Regulator des Zellzyklus
Proteinkomplex
Deacetylase oder Zytoskelett-Protein
Rezeptor
Wachstumsfaktor / Zytokin / Entwicklungsprotein
Transkriptionsfaktor oder Translationsfaktor
GTPase / GAP / GEF
Ubiquitin- / SUMO-Ligase oder Deubiquitinase
Kinase
Sonstige
 
Direkt stimulierende Modifikation
Direkt stimulierende Modifikation
Transkriptionell stimulierende Modifikation
Transkriptionsstimulierung
Direkt hemmende Modifikation
Direkt hemmende Modifikation
Transkriptionshemmung
Transkriptionshemmung
Mehrstufig stimulierende Modifikation
Mehrstufig stimulierende Modifikation
Verbinden von Untereinheiten
Verbinden von Untereinheiten
Mehrstufig hemmende Modifikation
Mehrstufig hemmende Modifikation
Translokation
Translokation
Vorläufig stimulierende Modifikation
Vorläufig stimulierende Modifikation
Auftrennen von Untereinheiten oder Spaltungsprodukten
Auftrennen von Untereinheiten oder Spaltungsprodukten
Vorläufig hemmende Modifikation
Vorläufig hemmende Modifikation
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