Einführungsangebot für neue CUT&RUN-Produkte!* | Mehr erfahren >>

Postsynaptische Signaltransduktion

© Cell Signaling Technology. Alle Rechte vorbehalten.
hervorgehobener Knoten

Beschreibung des Signalwegs:

Erregende Synapsen

Die erregende postsynaptische Membran ist durch die Wechselwirkung von N-Cadherinen, des Ephrinliganden und seines Rezeptors (EphR) und die Bindungspartner/Zelladhäsionsmoleküle Neurexin und Neuroligin 1 und 3 trans-synaptisch mit der presynaptischen Membran verbunden. Zusammenwirkend stabilisieren diese Moleküle den synaptischen Spalt und vermitteln die Neurotransmission. Glutamat ist der vorherrschende und kanonisch erregend wirkende Neurotransmitter, der aus den präsynaptischen Vesikeln in den synaptischen Spalt abgegeben wird. Seine postsynaptischen Hauptrezeptoren sind AMPA, NMDA und metabotrope Glutamatrezeptoren (mGluRs).

AMPA-Rezeptoren (AMPARs) sind tetramere ionotrope Glutamatrezeptoren. Die C-terminalen Sequenzen der AMPARs beinhaltet einzigartige PDZ-Domänen, die es jeder Untereinheit erlaubt, mit bestimmten Gerüstproteinen in Wechselwirkung zu treten und die Rezeptoren mit Elementen des Zytoskeletts zu verankern. Zum Beispiel gehen zwei Untereinheiten des AMPAR-Tetramers, GluA2 und GluA3, über ihre PDZ-Domänen direkte Proteininteraktionen mit PICK1 sowie GRIP1 ein. Letzteres ist ein Adapterprotein mit 7 PDZ-Domänen. Wichtig zu wissen ist, dass AMPARs aufgrund ihrer nicht kompatiblen PDZ-Domänen nur indirekt mit PSD-95, ein für die postsynaptische Dichte wesentliches Protein, wechselwirken können. Dies geschieht über eine direkte Bindung an ein TARP-Protein, das als Stargazin bekannt ist. GRIP1 bindet auch EphR und GRASP, einen Guanin-Nukleotid-Austauschfaktor für Ras. GRASP hindert AMPAR daran, die Membran als Ziel zu erreichen und sich in die Membran einzubetten, wodurch die synaptische Plastizität beeinträchtigt wird. Zusätzlich können neuronale Pentraxine (NP1, NARP und NPR) präsynaptisch freigesetzt werden. Diese könnten an der Aufnahme oder der Zusammenlagerung von AMPARs beteiligt sein. Neben der Regulation durch GRASP und neuronalem Pentraxin sind AMPARs auch durch Phosphorylierungsereignisse streng reguliert. CaMKII, JNK, FYN, PKC und PKG sind alle in der Lage, AMPARs zu phosphorylieren und so zusätzlich zur postsynaptischen Plastizität beizutragen. Dies geschieht, indem sie die Leitfähigkeit von Ionenkanälen und die Lokalisierung von AMPAR beeinflussen (das Rezeptorrecycling und die Translokation von Vesikeln zur synaptischen Membran ist sowohl für AMPARs als auch für TARPs durch Phosphorylierungsereignisse reguliert). Der beständige Austausch von AMPARs geschieht über laterale Diffusion sowie dynamische Phosphorylierung von AMPAR, wodurch dessen Transport durch die Zelloberfläche – hinein und heraus – reguliert wird. Dies kann molekulare Mechanismen der Langzeitpotenzierung (LTP, d.h. die Stärkung der Synapse) bzw. der Langzeitdepression (LTD, d.h. die Schwächung der Synapsen) darstellen. PP1 und PP2B sind zwei Phosphatasen, die in der exzitatorischen postsynaptischen Dichte auf Kinasen einwirken und diese inaktivieren. LTP und LTD stellen eine erfahrungsabhängige Plastizität dar und spielen eine wichtige Rolle beim Lernen und bei der Gedächtnisfunktion im Gehirn.

NMDA-Rezeptoren (NMDARs) übernehmen in der synaptischen Plastizität ebenfalls eine wesentliche Rolle. NMDARs sind wie AMPARs ionotrope Glutamatrezeptoren. Wenn Glutamat an NMDARs bindet, führt das zur Aktivierung und zum Öffnen eines nicht-selektiven spannungsabhängigen Ionenkanals. Die AMPAR-vermittelte Depolarisierung der postsynaptischen Nervenzelle verdrängt hemmende Kationen aus der NMDA-Pore und ermöglicht den Fluss von Na2+ und Ca2+ in die Zelle hinein und den Fluss von K+ aus der Zelle heraus. Der Influx von Ca2+ und die daraus resultierende Aktivierung von CaMKII sind die ersten Hauptschritte zum Erzielen der LTP. Wie für AMPARs wird auch der Transport der NMDAR Rezeptoren aus Vesikeln zur postsynaptischen Membran durch ansässige Kinasen und Phosphatasen vermittelt. Im Gegensatz zu AMPARs können die Untereinheiten von NMDAR direkt an PSD-95 binden. Zusammen mit den Phosphorylierungsereignissen stabilisiert diese Wechselwirkung mit PSD-95 die Oberflächenexpression der NMDARs. Große Mengen an Protein PSD-95 finden sich in der erregenden postsynaptischen Dichte, einer zytoplasmatischen Struktur mit hoher Elektronendichte, die aus hunderten mit der Signaltransduktion und der strukturellen Regulation der Postsynapse in Verbindung stehenden Proteinen besteht. Von den Gerüstproteinen sind Homer und Shank am reichlichsten vorhanden. Sie bilden eine netzartige Matrix und rekrutieren ein weiteres Protein, GKAP, um die Bindung an PSD-95 zu vermitteln. Zusammen ist dieser tetramere Komplex für die strukturelle und funktionelle Integrität der postsynaptischen Dichte wesentlich. Ein weiteres Protein, SynGAP, bindet ebenfalls an die PDZ-Domäne des an NMDAR gebundenen PSD-95. SynGAP ist ein Ras-GTPase-aktivierendes Protein und spielt bei der negativen Regulation von Ras eine Rolle. Es vermittelt dadurch die NMDAR-abhängige Kontrolle der AMPAR-Potenzierung und den Membrantransport.

Gemeinsam mit AMPARs und NMDARs vermitteln auch mGluRs die glutamaterge Neurotransmission. mGluRs sind G-Protein-gekoppelte Rezeptoren, die, nachdem ihre große extrazelluläre N-terminale Domäne Glutamat gebunden hat, Signale über die Wechselwirkung intrazellulärer G-Proteine vermitteln. Dies wiederum aktiviert eine große intrazelluläre Signalkaskade. Es wurden 8 Subtypen von mGluRs identifiziert und aufgrund ihrer Sequenzhomologien, ihrer G-Protein-Partner und ihrer Selektivität für bestimmte Liganden in drei Hauptgruppen unterteilt. mGluRs treten als Dimere auf, und ihre C-terminalen Schwänze treten mit Homer in Wechselwirkung, einem intrazellulären Protein, das mGluRs mit IP3Rs zusammenbringt, um die Ca2+-Dynamiken an der Synapse zu modulieren.

In der exzitatorischen postsynaptischen Dichte spielt die Signaltransduktion durch Ca2+ eine wichtige Rolle, zum Teil aufgrund der Aktivierung von CamKII und anschließender Nachfolgeeffekte. CamKII phosphoryliert nicht nur wichtige Kinasen, die für die synaptische Plastizität wesentlich sind, sondern es bindet und quervernetzt auch F-Aktin-Filamente. Es wird vermutet, dass dies sowohl CamKII in Dornfortsätzen verankert als auch F-Aktin-Bündel stabilisiert, um die Dornfortsätze zu vergrößern. Dies zeigt einen Kinase-unabhängigen Mechanismus auf, durch den sich CamKII auf die synaptische Plastizität auswirkt. Zusätzlich phosphoryliert CaMKII auch Neuroligin 1, wodurch dessen Oberflächenexpression verstärkt und die Bildung neuer Synapsen gefördert wird. Außer von Transmembranrezeptoren kann der Ca2+-Influx in das Zytoplasma auch durch IP3Rs vermittelt werden. Dies sind in der Membran des Endoplasmatischen Retikulums (ER) ansässige Rezeptoren. Die von IP3R vermittelte Freisetzung von Ca2+ trägt zudem zur Aktivierung von CamKII und zur Regulation der AMPAR-Funktion bei, und damit auch zur synaptischen Plastizität.

Hemmende Synapsen

Die Hauptrezeptoren bei der postsynaptischen Hemmung sind die GABA-Rezeptoren (GABARs) und die Glycin-Rezeptoren (GLYRs). Sowohl GABARs als auch GLYRs sind Mitglieder der Liganden-gesteuerten Ionenkanal-Superfamilie. Beide bilden Heteropentamere und besitzen 4 Transmembrandomänen, eine große extrazelluläre N-terminale Domäne und eine große intrazelluläre Domäne zwischen der 3. und 4. Transmembrandomäne. Die extrazelluläre N-terminale Domäne ist die Stelle, an die GABA- oder Glycin-Neurotransmitter binden.

Die inhibitorische postsynaptische Membran ist trans-synaptisch mit der präsynaptischen Membran verbunden, und zwar durch die Wechselwirkung zwischen Neurexin und den Neuroliginen 2/3/4, die verschiedenartige Mitglieder der Familie synaptischer transmembraner Zelladhäsionsmoleküle (CAMs, Cell Adhesion Molecules) darstellen. Neuroligin 2 und die Neuroligine 3/4 binden intrazellulär an bestimmte Proteine und verankern die postsynaptische Dichte noch zusätzlich. Während der Entwicklung geht Neuroligin 2 mit einem weiteren Transmembran-CAM, Slitrk3, eine Wechselwirkung ein, und zwar über seine extrazellulären Domänen. Slitrk3 reguliert die Entwicklung hemmender Synapsen noch zusätzlich, indem es mit der axonalen Rezeptorprotein-Tyrosinphosphatase PTPδ in Wechselwirkung tritt. Neben seiner Rolle in der Entwicklung hemmender Synapsen bindet die intrazelluläre Domäne von Neuroligin 2 auch Gephyrin, das Hauptelement bei der Verankerung, der Zusammenlagerung und der Stabilisierung von GABARs und GLYRs in der hemmenden postsynaptischen Membran.

Gephyrin bildet ein multimeres hexagonales Gittergerüst, das extensiven posttranslationalen Modifikationen unterworfen ist, die seine Zusammenlagerung, seinen Transport und seine Bindungseigenschaften verändern. Gephyrin bindet direkt an GABARs und GLYRs, polymerisiertes Tubulin (d. h. Mikrotubuli) und eine ganze Menge anderer unterstützender Proteine. Ein solches Protein ist der GDP/GTP-Austauschfaktor Collybistin, von dem gezeigt wurde, dass er die Zusammenlagerung von Gephyrin über die Cdc42-vermittelte Zusammenlagerung von F-Aktin fördert. Außerdem bindet Gephyrin auch noch Profilin und Mena. Studien legen nahe, dass dieser Gephyrin/Profilin/Mena/Aktin-Komplex zur Zytoskelettorganisation innerhalb der hemmenden postsynaptischen Dichte beiträgt. Wichtig ist, dass die Aktivität von GABAR selbst die Palmitoylierung von Gephyrin durch DHHC-12 auslöst, was zu einer verstärkten Zusammenlagerung von Gephyrin und einer Verstärkung der hemmenden synaptischen Transmission führt. Dies veranschaulicht einen selbstverstärkenden Zyklus zwischen der Organisation von Gephyrin, der GABAR-Funktion und der hemmenden Neurotransmission.

Neben Gephyrin geht auch Neuroligin 2 eine Bindung mit MDGA1 ein. MDGA1 ist ein Oberflächenprotein, das die Bildung von Neuroligin-Neurexin-Verbindungen über die räumliche Blockierung der Bindestellen auf Neurexinen reguliert. Die Expression von MDGA1 hemmt die Entstehung hemmender Synapsen und dient als ein Checkpoint bei der Synaptogenese. Andererseits tragen die Neuroligine 3/4 auch zur Signaltransduktion und Membranstabilisierung bei, indem sie an den Dystrophin-Komplex (d. h. Syntrophin, Dystrobrevin und Dystrophin) binden. Die genaue Funktion dieses Komplexes in Nervenzellen ist noch unbekannt. Studien zeigen jedoch, dass er innerhalb des hemmenden postsynaptischen Raums als ein Zytoskelettgerüst für Signalproteine dienen könnte.

Ähnlich des Transports erregender postsynaptischer Rezeptoren ist auch der Transport von GABARs für die Modulation und die korrekte Funktion der hemmenden Synapsen wesentlich. GABARs werden im ER versammelt und dann zum Golgi-Apparat transportiert. Dort werden sie in Vesikel verpackt, die für die Plasmamembran bestimmt sind. Der intrazelluläre Rezeptortransport von GABARs wird durch GABARAP vermittelt, ein Protein, das über seine intrazelluläre Domäne Wechselwirkungen eingeht und in intrazellulären Kompartimenten angereichert vorliegen kann. Eine verstärkte GABARAP-Expression verstärkt die Oberflächenexpression von GABARs. GABARs unterliegen auch in beträchtlichem Umfang der Endozytose (infolge der von PKC vermittelten Phosphorylierung von GABAR), dem lysosomalen Abbau und Recycling. GABARs können zusätzlich auch extrasynaptisch lokalisiert sein, und um ihre synaptischen Zielorte zu erreichen sind sie auf Hin-und-her-pendeln und Seitwärtsbewegungen innerhalb der Membran angewiesen. Dies wird teilweise durch Gephyrin, aber auch durch Ankyrin G, einem riesigen Ankyrin, vermittelt, das an extrasynaptische GABARs angekettet ist. Ankyrin G hemmt die Endozytose von GABAR über eine Wechselwirkung mit GABARAP, erhöht so die Expression der GABARs und fördert die Stabilität GABAerger Synapsen. Wichtig ist, dass die Lokalisierung und Funktion von GABAR auch durch den von NMDA-Rezeptoren vermittelten Influx von Ca2+ moduliert werden kann. Dies ist möglich, weil Calcineurin, eine Ca2+-sensitive Phosphatase, den Status der GABAR-Phosphorylierung infolge einer Erhöhung der intrazellulären Ca2+-Konzentrationen direkt modulieren kann. Dies zeigt, dass zwischen der erregenden und der hemmenden postsynaptischen Signaltransduktion ein gegenseitiger Austausch stattfindet, und bekräftigt die Bedeutung intrazellulärer Ca2+-Konzentrationen bei der Modulation von Erregung und Hemmung.

Ausgewählte Übersichtsarbeiten:

Erstellt im September 2019

  • KinaseKinase
  • PhosphatasePhosphatase
  • TranskriptionsfaktorTranskriptionsfaktor
  • CaspaseCaspase
  • RezeptorRezeptor
  • EnzymEnzym
  • pro-apoptotischpro-apoptotisch
  • pro-Überlebenpro-Überleben
  • GAP/GEFGAP/GEF
  • GTPaseGTPase
  • G-ProteinG-Protein
  • AcetylaseAcetylase
  • DeacetylaseDeacetylase
  • Ribosomale UntereinheitRibosomale Untereinheit
  • Direkt stimulierende ModifikationDirekt stimulierende Modifikation
  • Direkt hemmende ModifikationDirekt hemmende Modifikation
  • Mehrstufig stimulierende ModifikationMehrstufig stimulierende Modifikation
  • Mehrstufig hemmende ModifikationMehrstufig hemmende Modifikation
  • Vorläufig stimulierende ModifikationVorläufig stimulierende Modifikation
  • Vorläufig hemmende ModifikationVorläufig hemmende Modifikation
  • Auftrennen von Untereinheiten oder SpaltungsproduktenAuftrennen von Untereinheiten oder Spaltungsprodukten
  • Verbinden von UntereinheitenVerbinden von Untereinheiten
  • Translokation Translokation
  • Transkriptionell stimulierende ModifikationTranskriptionell stimulierende Modifikation
  • Transkriptionell hemmende ModifikationTranskriptionell hemmende Modifikation
Powered By OneLink