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Mechanismen der Fibrose

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hervorgehobener Knoten

Beschreibung des Signalwegs:

Fibrose ist die Vernarbung und Verhärtung von Gewebe und wird als Antwort auf chronische Entzündungen durch eine übermäßige Ablagerung von Proteinen der Extrazellulären Matrix (EZM) verursacht, die von Myofibroblasten gebildet werden. Eine Vielfalt von schädlichen Stimuli – darunter Toxine, infektiöse Pathogene, Autoimmunreaktionen und mechanischer Stress – können eine fibröse zelluläre Antwort auslösen. Fibrose kann alle Gewebe des Körpers betreffen und, falls sie unbehandelt bleibt, zu Organversagen und Tod führen. Die derzeitige Erforschung der wichtigsten, die Fibrogenese regulierenden Signalwege hat potentielle therapeutische Ziele identifiziert, die zur Eindämmung des Fortschreitens der Fibrose und zur Wiederherstellung der zellulären Funktion von Interesse sind.

Als Antwort auf eine Schädigung des Gewebes lösen Myofibroblasten – die aus vielen verschiedenen Quellen, wie ansässigen Fibroblasten, mesenchymalen Zellen, zirkulierenden Fibrozyten und aus der Transdifferenzierung anderer Zelltypen stammen – eine Wundheilungsreaktion aus. Dies geschieht durch das Umgestalten der extrazellulären Umgebung mit dem Ziel, die Gewebeintegrität wieder herzustellen und das Ersetzen parenchymaler Zellen zu fördern. Gewöhnlich wird dieses pro-fibröse Programm abgeschaltet, sobald das Gewebe heilt. Weiter anhaltende schädliche Einwirkungen und Verletzungen führen jedoch zu einer Fehlregulation dieses Prozesses, der wiederum zu einer krankhaften, übermäßigen Ablagerung von EZM-Proteinen führt. Zusammen mit einer hochregulierten Myofibroblasten-Aktivität wird so eine chronische Entzündungsumgebung mit Infiltration von Makrophagen und Immunzellen erzeugt. In diesem zellulären Milieu werden reichlich Zytokine und Wachstumsfaktoren freigesetzt, einschließlich der Mitglieder der Transforming Growth Factor-beta (TGF-β)-Familie und Wingless/Int-1 (Wnt1), die als Haupteffektoren des fibrösen Prozesses agieren. TGF-β und Wnt1 binden an ihre verwandten Oberflächenrezeptoren und lösen die nachgeschaltete Signaltransduktion aus – die letztendlich zu einer Translokation der Transkriptionsmodulatoren Smad2/3 und CBP/β-Catenin in den Zellkern führt. Als Ergebnis wird die Expression von Zielgenen hochreguliert, um die Differenzierung von Myofibroblasten und die Produktion und Sekretion von EZM-Proteinen, einschließlich Collagen, Laminin und Fibronectin, weiter zu verstärken.

Mit dem Voranschreiten der übermäßigen Ablagerung von EZM-Proteinen verändert sich die Struktur der Matrix und sie wird starr. Zellen nehmen die EZM-Gewebespannung über Mechanotransduktion durch Integrinrezeptoren an der Zelloberfläche wahr. Dies aktiviert den Hippo-Signalweg und dessen wichtigste nachgeschaltete Effektoren YAP und TAZ. In einem weiteren selbstverstärkenden Zyklus wandern aktiviertes YAP und YAZ in den Zellkern und tragen zur Hochregulation pro-fibröser Gene bei – einschließlich CTGF und PDGF. Diese fördern über den PI3K / AKT / mTOR-Signalweg die Proliferation und Aktivierung von Myofibroblasten.

Trotz unterschiedlicher zellulärer Verletzungen und Gewebekontexte sind die beschriebenen Mechanismen Hauptmerkmale der Fibrose in einer ganze Reihe von Erkrankungen. Beispiele für Erkrankungen, die mit einer pathologischen Fibrose verbunden sind, umfassen die Nicht-Alkoholbedingte Steatohepatitis (NASH) und ihr Vorläufer, die Nicht-Alkoholbedingte Fettlebererkrankung (NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease). Beide Erkrankungen können zu einem Leberversagen führen. Weitere Beispiele sind die Idiopathische Pulmonale Fibrose (IPF), die Alkoholbedingte Lebererkrankung (ALD, alcoholic liver disease) und die Nierenfibrose. Über Organschäden hinaus wurde die Fibrose auch mit dem Fortschreiten von Krebs in Verbindung gebracht, da die fibröse EZM die Zellproliferation anregen und die Polarität von Zellen verändern kann – was zur Entwicklung und dem Wachstum von Tumoren beiträgt.

Auf die Fibrose einzuwirken, um Krankheiten zu behandeln, bleibt eine herausfordernde Zielsetzung, da die Entzündungsantwort, die zur schädlichen Ablagerung von EZM-Proteinen und zur Vernarbung führt, gleichzeitig für nützliche Reparaturprozesse benötigt wird. Um Therapien zu entwickeln, die in der Lage sind, diese beiden unvereinbaren Effekten voneinander abzugrenzen, und die letztendlich zu positiven klinischen Ergebnissen für Patienten führen, wird eine weitere Aufklärung der zellulären und molekularen Mechanismen benötigt, die der Fibrose zugrunde liegen.

Ausgewählte Übersichtsarbeiten:

Erstellt im Oktober 2019

  • KinaseKinase
  • PhosphatasePhosphatase
  • TranskriptionsfaktorTranskriptionsfaktor
  • CaspaseCaspase
  • RezeptorRezeptor
  • EnzymEnzym
  • pro-apoptotischpro-apoptotisch
  • pro-Überlebenpro-Überleben
  • GAP/GEFGAP/GEF
  • GTPaseGTPase
  • G-ProteinG-Protein
  • AcetylaseAcetylase
  • DeacetylaseDeacetylase
  • Ribosomale UntereinheitRibosomale Untereinheit
  • Direkt stimulierende ModifikationDirekt stimulierende Modifikation
  • Direkt hemmende ModifikationDirekt hemmende Modifikation
  • Mehrstufig stimulierende ModifikationMehrstufig stimulierende Modifikation
  • Mehrstufig hemmende ModifikationMehrstufig hemmende Modifikation
  • Vorläufig stimulierende ModifikationVorläufig stimulierende Modifikation
  • Vorläufig hemmende ModifikationVorläufig hemmende Modifikation
  • Auftrennen von Untereinheiten oder SpaltungsproduktenAuftrennen von Untereinheiten oder Spaltungsprodukten
  • Verbinden von UntereinheitenVerbinden von Untereinheiten
  • Translokation Translokation
  • Transkriptionell stimulierende ModifikationTranskriptionell stimulierende Modifikation
  • Transkriptionell hemmende ModifikationTranskriptionell hemmende Modifikation
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